安居平五路劉備(孫彥軍 飾)自敗入白帝城后，便一病不起，日夜思念云長、翼德兩弟，幾次昏厥之后，自知將不久于人世，便急召孔明等聽受遺命。劉備臥榻托孤，孔明與眾臣無不為其所感，泣拜于地。蜀漢章武元年四月二十四日，劉備病故于白帝城，享年六十三歲。
孫夫人在東吳聞訊，投江而死。孔明奉梓宮還成都，太子劉禪出城迎靈，入城舉哀。孔明輔佐太子劉禪即皇帝位，改元建興。禪加封諸葛亮(唐國強 飾)為武鄉(xiāng)侯，領(lǐng)益州牧。葬先主于惠陵，謚曰昭烈皇帝。消息傳至魏國，曹丕(楊俊勇 飾)以為有機可乘，依司馬懿(魏宗萬 飾)之計，兵分五路，共五十萬大軍，自四面夾攻西蜀。
劉禪聞訊大驚，請諸葛亮入朝商議退兵之計，孰知諸葛染病，不能入宮。劉禪六神無主，采納董允(王幼奎 飾)之見，親往丞相府探病、問計。見孔明神態(tài)悠閑，毫無病態(tài)，不解其意。孔明見劉禪親至，乃詳述退兵之計，告知五路大軍可退其四，不足為憂；東吳一路，需遣能言之士前往陳說利害，阻其興兵，只是尚未有合適人選；同時，已密遣趙云、魏延、馬超(安亞平 飾)、關(guān)興、張苞等數(shù)路兵馬，預作部署。
劉禪興奮而返。諸葛亮送劉禪出府之時，見尚書鄧芝仰天而笑，乃請其進府，以出使東吳一事相托，鄧芝欣然領(lǐng)命。此時，東吳正為是否出兵伐蜀一事爭論不休。孫權(quán)(吳曉東 飾)一時難以決斷，依張昭之言，在殿前立一沸油之鼎，以待鄧芝。
鄧芝昂然而立，不為所動，陳說吳、蜀、魏三國之勢，論證吳蜀聯(lián)合之利、吳魏聯(lián)合之弊。孫權(quán)從其言，決心與蜀結(jié)盟抗魏并遣使張溫入蜀答禮，代其達意。諸葛亮盛情款待張溫。張溫傲慢少禮，得意洋洋，蜀臣多有不悅。蜀益州學士秦宓(王忠信 飾)氣憤之極，在酒宴上以其學識打掉張溫的傲氣。
張溫歸后，贊蜀主與諸葛丞相仁德寬厚，愿與吳王永結(jié)盟好。孫權(quán)大喜，自此吳蜀重結(jié)同盟。吳蜀聯(lián)盟，觸怒曹丕，丕依司馬懿之策，命曹真(鄭強 飾)為先鋒，張遼、張郃、文聘(畢力格圖 飾)、徐晃為大將，親率水陸軍馬三十萬征伐東吳。加封司馬懿為尚書仆射，留駐許昌，決斷國政大事。
吳主孫權(quán)聞知，派信使請蜀出兵伐魏。諸葛亮允派趙云率兵出陽平關(guān)，襲擊魏國，以分其勢。曹丕、曹真正待襲擊吳營之時，中東吳徐盛火攻之計，一排排滿載葦草的竹筏，火勢熊熊，直撲曹軍大船。曹真急保曹丕乘小船逃命，亂軍中張遼中箭身亡，魏兵大敗。
曹丕厚葬張遼，正欲整軍再戰(zhàn)之時，傳來蜀將趙云兵出陽平關(guān)，直取長安的消息，丕急令退軍。趙云一路殺敗魏軍，正擬攻打長安之時，忽接諸葛亮十萬火急書信，趙云急令撤軍，返回成都。
